Prime editing – Edición genética

por | Dic 17, 2019

 

Hace dos meses, el 21 de octubre, David Liu, el genetista más influyente de la actualidad, presentó una técnica de edición genética que, por primera vez, está realmente a la altura de ser llamado “el editor de texto para el ADN”. Se trata de un método mucho más preciso y eficiente que los anteriores, capaz de cubrir las operaciones más delicadas con mayor seguridad. Se llama prime editing

Todas las células de nuestro cuerpo tienen la misma tira de ADN que codifica nuestra información genética. Cuando hablamos de información en cualquier formato, solemos pensarlo en términos de unos y ceros. Las instrucciones que nuestro cuerpo utiliza, en cambio, están en la base molecular, representada por la secuencia de letras: A, T, G y C. En la famosa estructura de “doble hélice”, aparecen en parejas: A-T o G-C (o T-A o C-G, que no son lo mismo). La mayoría de las características humanas están parcialmente determinadas por interacciones entre miles de genes y el entorno. 

Hoy la genética es la rama de la ciencia con mayor crecimiento y más potencial a futuro, pero su objeto de estudio es abominablemente complejo. “El siglo XX es el siglo de la física y el XXI, el de la biología”. La vanguardia de la biología es la genética y su arma principal era -hasta hace un mes- CRISPR. Esta técnica representó la habilidad técnica de modificar directamente el ADN. Antes del 2014, no teníamos técnicas mucho más sofisticadas que la reproducción selectiva: el método que nos dió bananas fáciles de pelar y lobos que saben sentarse y dar la pata. CRISPR hoy se aplica ampliamente en el sector de alimentos, haciendo cultivos más abundantes y comida menos perecedera.

Cuando se empezó a hablar de CRISPR (haciendo un poco de memoria), se hablaba de los potenciales: por un lado, podría erradicar la malaria creando mosquitos que no la transporten; pero también podría ser el acelerador más grande de desigualdad, generando una raza humana distinta (más inteligente, más fuerte o más bella) accesible para quienes lo puedan pagar.

En 2018 la comunidad científica se horrorizó con la creación un par de gemelas “inmunes al HIV” por parte del investigador chino He Jiankui. “Genome-edited baby claim provokes international outcry” publicó la revista Nature. ¿Por qué tanto revuelo? CRISPR no estuvo nunca listo para usarse en humanos por falta de precisión: en un porcentaje demasiado alto de los casos, genes no target son también modificados imprevisiblemente en el genoma. 

Aunque en su momento, Jiankui afirmó que ningún otro gen fue modificado, hasta hace dos semanas, no se sabía mucho sobre las gemelas Lulu y Nana. El 3 de diciembre de 2019, MIT presentó un análisis del paper no-publicado de Jianuki. Lo consiguieron después de ser rechazado por Nature y JAMA. Encontraron tres cosas: 1) los padres y los médicos no parecían estar bien informados; 2) encontraron “sólo una” modificación no deseada (que ya es malísimo), pero la búsqueda fue muy pobre, probablemente haya más; y, principalmente, no hay ninguna prueba de que efectivamente sean inmunes al HIV. Un fiasco. 

 

A pesar de que el genoma humano es muy complejo, ya se conocen muchas enfermedades genéticas que sabemos que dependen de una sóla letra del ADN: más de 75 mil enfermedades que se podrían curar con este tipo de tecnología. Por ejemplo, hay un tipo de sordera que con un solo cambio de letra sería solucionado. El 18 de octubre del 2019 Nature publicó una entrevista con Denis Rebrikov, un ruso que está experimentando con la eliminación de esta sordera en óvulos humanos. Si bien el investigador tendrá que esperar a un marco regulatorio que lo permita, respondió así a los críticos: “What does it mean, too soon? Lenin said ‘yesterday was too early, tomorrow it will be too late’”. La realidad con humanos modificados va a llegar, la pregunta ya no sólo es sólo quiénes podrán desarrollar la tecnología, si no qué países permitirán usarla primero. 

Acá entra David Liu. En 2017, el Dr. Liu estuvo primero en la lista de “Nature’s 10: ten people who mattered this year” por inventar base editing. Ésta es una versión más precisa (y por ende, segura) que CRISPR, pero no podía cambiar cualquier letra en cualquier lado. Estaba limitada a poder hacer sólo algunas operaciones: C*G → T*A usando de herramienta un conjunto de enzimas ya existentes y  A*T → G*C, con unas sintéticas (se crean “evolucionándolas” en microambientes super controlados). Son pocas las permutaciones que habilita, pero la mitad de nuestras 75 mil enfermedades serían potencialmente solucionadas. El método funcionó muy bien, marcó a Liu como uno de los principales jugadores y él rápidamente fundó dos empresas: Beam Therapeutics (para aplicaciones médicas de base editing) y Pairwise Plants (ídem para el sector agricultural).

El 21 de octubre (2019), 3 días después de la entrevista con el ruso, David Liu publica un paper de enorme importancia: presenta la técnica de prime editing. Una versión de CRISPR que (sin entrar en detalles técnicos), no “corta” y reemplaza los genes, sino que los reescribe in situ. Esta nueva técnica es una muestra de los pasos agigantados con los que se mueve la genética en el siglo XXI, tan segura como base editing y con muchas más aplicaciones posibles (el 90% de las enfermedades de nuestra lista podrían ser cosa del pasado). Aunque prime editing no dejaría obsoletas a las técnicas anteriores, si vamos a tener terapia clínica en humanos, es por este lado. Y, no lo dudemos. Vamos a tener aplicaciones clínicas en humanos en el futuro cercano.

En 2019, Liu se convirtió en Co-fundador de una tercera empresa: Prime Medicine. Esta empresa (formada con venture-capitalists, incluyendo a Newpath de Google) por ahora no tiene sede o siquiera un empleado, pero ya compró los derechos del prime editing; días antes incluso de la publicación del paper. Por ahora parece estar limitada a un acuerdo con Beam Therapeutics donde les deja el acceso a los derechos para trabajar con esta nueva herramienta (tanto a ellos como a organizaciones sin fines de lucro).

Hasta ahora, hubo muchas ediciones exitosas en células humanas con prime editing, pero fueron in vitro. De ahí a tratar humanos en un contexto realista, hay un salto muy grande. Es muy alentador ver todas las enfermedades genéticas que se podrían curar en principio. Pero faltan avances sustanciales en la tecnología y su uso para saber el impacto real que tendrá.

 

Referencias

EL paper

CRISPR unwanted deletions

He Jiankui diciendo que todo ok

MIT diciendo que todo no ok

Nature Top10 2017

ClinVar

Jonathan Wilde, bajando un poco el hype en twitter